Octreotide API CAS 79517-01-4

Octreotide API CAS 79517-01-4|Oktreotiidatsetaadi cGMP tootmine|Akromegaalia/neuroendokriinne kasvaja API|Teadus-peptiid

Octreotide API CAS 79517-01-4 - Peptide API akromegaalia, neuroendokriinsete kasvajate jaoks.Science-Peptide pakub oktreotiidatsetaati, mis vastab cGMP standardile, küpse protsessiga, selgete lisandiprofiilidega, Hiina, USA ja Euroopa deklaratsioonide toega ning seda saab volitada kontakti DMF.Welcome jaoks.

Oktreotiid on üks tuntumaid kasvuinhibiitori analooge. Akromegaalia, neuroendokriinsed kasvajad (NET), söögitoru veenilaiendite hemorraagia, pankreatiit - toimib ja see on saadaval mitmesugustes annustamisvormides: tavalised süstid, pikatoimelised mikrosfäärid (iga 4 nädala järel) ja näidustuste jaoks, mis hõlmavad endokrinoloogiat, seedetrakti ja seedetrakti.

Selle toimemehhanism on sarnane kasvuinhibiitorite omaga, kuid poolväärtusaeg on pikem (umbes 1,5-2 tundi vs Akromegaaliaga patsientidel suudab oktreotiid kontrollida kasvuhormooni ja IGF-1 taset; gastroenteropankreatiliste neuroendokriinsete kasvajate korral võib see pärssida hormoonide vabanemist ja kontrollida kasvajaga seotud sümptomeid.

Teadus-Peptiid on peptiidi API kallal töötanud rohkem kui 20 aastat ja oktreotiid on üks liike, millesse me varakult sisenesime. Oktreotiid on paari disulfiidsidemega 8-peptiid, mida on mõõdukalt raske sünteesida, kuid see nõuab stabiilse lisandiprofiili, partii hea konsistentsi ja spetsiaalsete indikaatorite (nt osakeste suurus ja lahustijäägid) head kontrolli pikaealistes mikrofäärides kasutatavate API-de jaoks. Meie oktreotiidiatsetaadi API-d saab stabiilselt tarnida grammidest kilogrammini, see on lõpetanud FDA DMF-i esitamise ja toetab Hiinat, Ameerika Ühendriike ja Euroopat deklareerimisel. Eriti pikatoimelistes mikrosfäärides kasutatavate toorainete puhul oleme optimeerinud puhastusprotsessi ja kontrollinud rangelt lahustite jääke ja niiskust.

Oktreotiid on oktapeptiid, mis moodustab tsüklisatsiooni disulfiidsidemega 2- ja 7--positsiooni tsüsteiinide vahel, kusjuures C--otsas on treoninool. Selle struktuuris on kaks D--tüüpi aminohapet (D-Phe, D-Trp), mis suurendab selle stabiilsust proteaaside suhtes ja seetõttu on sellel palju pikem poolväärtusaeg kui looduslikel kasvu inhibiitoritel.

Peamised kliinilised rakendused:

• Akromegaalia: pärsib kasvuhormooni sekretsiooni, kontrollib sümptomeid, vähendab IGF-1 taset. Regulaarseid süste kasutatakse esmaseks raviks või annuse kohandamiseks ning pikaajaliseks hoolduseks pikatoimelisi mikrosfääre.
• Neuroendokriinsed kasvajad (NET): kontrollib kõhulahtisust ja õhetust kartsinoidsündroomi korral, inhibeerib hormoonide sekretsiooni funktsionaalsetes NET-ides ja omab ka mõningaid antiproliferatiivseid toimeid.
• Äge söögitoru veenilaiendite verejooks: lisaks endoskoopilisele ligeerimisele portaalrõhu vähendamiseks, sarnaselt kasvu inhibiitoritega.
• Pankreatiit, pankrease fistul: pärsivad pankrease ensüümide sekretsiooni, soodustavad fistuli paranemist.

API seisukohast on oktreotiidi turg palju suurem kui kasvuinhibiitorite - turg, kuna selle pika-toimeajaga mikrosfääriline ravimvorm (Xanlong) on ​​raskekaaluline ja geneeriliste ravimite järele on suur nõudlus. Nõuded API-dele on samuti kõrgemad: lisaks tavapärasele puhtusele ja lisanditele peavad mikrosfääride koostised keskenduma ka API osakeste suuruse jaotusele, lahustite jääkidele, niiskusele ja muudele näitajatele.

Oleme töötanud klientidega, kes valmistavad kauakestvaid mikrosfääre, ja teame, mis neile muret valmistab: partiide-to-kõrge konsistents, stabiilsed lisandiprofiilid, ICH Q3C-le vastavad jääklahustid ja niiskuse kontroll, vastasel juhul on mikrosfääride kõvenemise protsess problemaatiline.

1. Küps tehnoloogia, optimeeritud eriti mikrosfääriliste ravimvormide jaoks
Oktreotiidi sünteesitee ei ole keeruline lineaarsete prekursorite - tahkefaasiline-süntees, vedela-faasi tsüklistamine disulfiidsidemete moodustamiseks. Kõrge puhtuse, vähese lisandisisalduse ja mikrosfääride valmistamiseks sobivaks saavutamiseks oleme teinud jõupingutusi mitmes aspektis:

• Lineaarne prekursor: Fmoc-i tahke-faasi süntees, kuna järjestuses on D--tüüpi aminohappeid ja C-otsa treoninooli (mitte standardseid aminohappeid), tuleb sidumistingimusi optimeerida. Oleme seda teinud juba aastaid ja toorpeptiidi saagis on stabiilne.
• Tsükliseerimine: kerge oksüdatsioon vedelas faasis, 2-7 disulfiidsideme täpne moodustumine. Me kontrollime rangelt oksüdeeriva aine kogust ja pH-d ning tsüklistamise efektiivsus on stabiilne üle 95%, sobimatute isomeeride sisaldus on väga madal.
• Puhastamine: mitmeetapiline HPLC valmistamine: mikrosfäärilise koostise jaoks lisasime puhastamise lõpus lahusti jääkide eemaldamise etapi, et tagada atsetonitriili, TFA jne jääkide vastavus ICH Q3C (vähem kui 410 ppm atsetonitriili või sellega võrdne).
• Külm{0}}kuivatamine ja pulbristamine: pärast külmkuivatamist{1}} juhitakse pulbri osakeste suuruse jaotust vastavalt vajadustele. Mikrosfääride kliendid nõuavad tavaliselt teatud osakeste suuruse vahemikku, me saame kohandada peenestusprotsessi vastavalt vajadustele.

Protsessi valideerimisandmed näitasid, et puhtus stabiliseeriti üle 99,0% järjestikuste partiide väga kattuvate lisandite profiilidega.

2. Kvaliteedikontroll, mis hõlmab mikrosfääripreparaatide konkreetseid eesmärke
Iga Octreotide API partii vabastatakse vastavalt cGMP nõuetele ning testitavad üksused sisaldavad üldindekseid ja mikrosfääripreparaatidele huvipakkuvaid indekseid:

• Sisu: 95,0–105,0% veevaba ja lahustivaba, vastavalt USP/EP-le.
• Puhtus: HPLC 99,0% või suurem, tegelik partii on tavaliselt 99,2%-99,5%.
• Seotud ained: üksik lisand Vähem kui 0,15% või sellega võrdne, kogulisandi sisaldus Vähem või võrdne 1,0%.
• Peamised lisandid: disulfiidsideme mittevastavuse isomeerid, oksüdeeritud lisandid (trüptofaan, metioniin?), puuduvad peptiidid, dimeerid, D-Trp diferentsiaalisomeerid. Oktreotiidil puudub Met, kuid Trp oksüdeerub kergesti), puuduvad peptiidid, dimeerid, D-Trp diferentsiaalisomeerid, kõik koos kontrollide ja kvantifitseerimismeetoditega.
• Jääklahustid: atsetonitriil, TFA, metanool jne vastavalt ICH Q3C-le.
• Niiskus: 5,0% või alla selle saab klientide soovil reguleerida madalamal tasemel (nt alla 2,0%).
• Osakeste suuruse jaotus (nõudmisel): saadaval on D90, D50 jne.
• Ohutusindikaatorid: endotoksiin<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

Stabiilsus on pikaajaline-ja kiirendatud, toetades 24–36-kuulist kordustestiperioodi. Analüütilised meetodid on valideeritud ja vastavad ICH Q2 ja USP/EP nõuetele.

3. Täielikult dokumenteeritud ja DMF esitatud
Oktreotiidil on küps esitamisviis ja meie pakutavat teavet saab kasutada otse ANDA või kodumaise üldise esitamise jaoks:

• Protsessi arendamise aruanne (koos põhiparameetritega, eriti tsüklistamistingimustega, lahusti jääkide kontroll)
• Protsessi valideerimisprogrammid ja aruanded (mitme{0}}partiiandmed) analüütiliste meetodite valideerimisaruanded
• Stabiilsusandmed (-pikaajaline, kiirendatud, mõjutegurid)
• Heterogeense massispektromeetria aruanne (koos struktuurse kinnitusega)
• Struktuuri kinnitusteave (NMR, MS, IR) partiitoodangu kirjed
• Koos kohapealsete{0}}auditidega

Meie Octreotide API on lõpetanud FDA DMF-i vormistamise ja seda saab lubada kasutada Hiinas, Ameerika Ühendriikides ja Euroopas. Kui vajate Euroopa CEP-i, saame teiega koostööd teha.

4. Stabiilne tarneahel koos kriitiliste materjalide varukoopiaga
Oktreotiidi jaoks kasutatavate aminohapete hulgas on mitmeid spetsiaalseid materjale (Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, treoninooli derivaadid), millel on pikk hankimistsükkel. Oleme teinud mitmeid asju:

• Vähemalt kaks peamiste materjalide kvalifitseeritud tarnijat, regulaarsed tehaseauditid.
• Looge materjalidele ohutusvarud, mille hankeaeg on pikk.
• Mitu paralleelse ajakavaga tootmisliini.
• Koostöörežiim: API müük, DMF-i autoriseerimine, tehnosiire, kohandatud pakend.

Üldine süstimise tootmine:otsesöötmine, hea lahustuvus, aseptiline täitmine pole probleemi.
Pikaajaline{0}}mikrosfäärilise koostise arendamine/tootmine:Optimeerime oma mikrosfääri klientidele jääklahusti ja -niiskuse kontrolli ning pakume andmeid osakeste suuruse kohta. Klient on teinud meie toorainega mikrosfääri piloottesti ja vabanemisprofiil on sujuv.
Üldine esitamine:ANDA või kodumaise üldise esitamise ettevalmistamiseks on vaja täielikku API paketti. Pakume DMF-i autoriseerimis- ja valideerimisandmeid.
Järjepidevuse hindamine:loetletud sortide järjepidevuse hindamiseks pakume esialgset uurimistöö kvaliteeti, mis on kooskõlas API ja lisandite profiili võrdlusandmetega.
Teadus- ja arendustegevus ning piloot:Pakkuge väikseid koguseid, mõnest grammist kuni kümnete grammideni.

• 10 aakri suurune tootmisüksus, cGMP standard, FDA, EMA, NMPA ühilduv, ISO 9001:2015 sertifikaat.
• Sünteesitehas: automatiseeritud tahke{0}}faasi süntees, 100 kg
• Puhastusseade: mitu preparatiivse HPLC komplekti koos täiustatud jääklahustite elueerimisega
• Külmkuivatus-töökoda: 30 ruutmeetrit +, tööstuslik külmkuivatus-, saab juhtida osakeste suurust
• Puhas ala: ISO klass 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, niiskusmõõtur
• Kvaliteedisüsteem: muudatuste kontroll, kõrvalekallete juhtimine, CAPA, tarnijate audit, iga-aastane kvaliteediülevaade, FDA, EMA, NMPA saidi audit.

Kodumaise farmaatsiaettevõtte kliendil A on pikaajaline-mikrosfääriprojekt: nad arendavad oktreotiidseid mikrosfääre ja varem kasutatud tooraine jääklahusti kõikumine oli suur, mis tõi kaasa mikrosfääride partiide kõvenemise ebaühtluse. Vastavalt nende nõuetele kontrollisime atsetonitriili jääki alla 200 ppm (palju alla ICH standardi) ja niiskust alla 2%. Nad viisid meie toorainega läbi kolm pilootkatsete partiid ja vabastamiskõverad olid väga ühtlased ning projekt on nüüdseks jõudnud kliinilisse partii tootmisse.

Oktreotiid on kasvuinhibiitori analoogide alustala, mille järele on turul suur nõudlus, eriti pikatoimelisel-mikrosfäärilisel ravimvormil on API-dele kõrged nõuded. Meil on selle toote vallas kogunenud enam kui 10 aastat kogemust, mis on küpse tehnoloogia, peene lisandite kontrolli ning optimeeritud jääklahusti ja niiskuse kontrolliga, eriti mikrosfääride klientide jaoks. Kui töötate välja oktreotiidipreparaate, olgu selleks siis üldsüste või pikatoimelised mikrosfäärid, ja vajate stabiilset ja nõuetele vastavat API tarnijat, tere tulemast meiega rääkima.