Daptomütsiin

Daptomütsiin|Lipopeptiidantibiootikum|Gram{0}}Positiivsed uuringud|Teadus-Peptiid

【Omadused】Valge või tuhm{0}}valge pulber
【Puhtsus】 95% või suurem
【Pakend】 5mg, 10mg
【Säilitamine】 2-8 kraadi, hoiustamine -20 kraadi, suletud hoiuruum
【Lisateave] Peptiidi hind, järjestusteave, keemiline struktuur, molekulmass, teaduslik kirjandus, palun saatke päring

Daptomütsiin on Streptomyces roseuse tsükliline lipopeptiidne antibiootikum, mis koosneb kümnest aminohappest koosnevast tsüklilisest peptiidsüdamikust koos rasvhappe kõrvalahelaga. Selle toime erineb -laktaam- või glükopeptiidantibiootikumide omast, tuginedes peamiselt kaltsiumiioonidele, et saavutada sihipärane rünnak bakteriraku membraanile, millel on kiire bakteritsiidne toime mitmesuguste ravim-resistentsete grampositiivsete bakterite, sealhulgas MRSA, VRE vastu. Daptomütsiin on kõrge puhtusastmega sünteetiline peptiid, mis on ette nähtud ainult in vitro ja loomkatseteks ning muudeks teadusuuringuteks ning seda ei saa kasutada inimeste raviks.

Daptomütsiini bakteritsiidne protsess algab kaltsiumiioonide olemasolust. Kaltsiumiioonide füsioloogilistel kontsentratsioonidel (umbes 50 mg/L) toimub antibiootikumi daptomütsiini konformatsiooniline muutus, mille tulemusena moodustuvad fosfatidüülglütserooli (PG) sisaldavates bakterirakumembraanides transmembraansed oligomeersed poorid.Silverman et al. (2003) väitsid artiklis Antimicrobial Agents and Chemotherapy, et daptomütsiin on efektiivne Staphylococcus aureuse vastu. Antimikroobsed ained ja keemiaravi, Silverman et al. (2003) näitasid, et daptomütsiini bakteritsiidsel toimel S. aureuse vastu oli selge ajast -sõltuv ja annusest-sõltuv seos membraanipotentsiaali hajumisega: kontsentratsioonil 5 ug/ml vähenes rakkude elujõulisus 30 minuti jooksul enam kui 99%, samas kui membraanipotentsiaal suurenes 9% võrra. Pooride moodustumine tõi kaasa kiire K⁺ väljavoolu, mis omakorda inhibeeris DNA, RNA ja valgusünteesi, tappes lõpuks bakterid. Erinevalt enamikust katioonsetest antimikroobsetest peptiididest on daptomütsiin anioonne molekul, mis peab toetuma kaltsiumiioonidele, et avaldada membraani{17}}sihtmärki. See on ainulaadne mehhanism, mis muudab selle oluliseks mudelmolekuliks membraaniaktiivsete antibiootikumide uurimisel.

Daptomütsiini minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIC) oli tavaliste kliiniliste grampositiivsete aeroobsete bakterite suhtes väga madal. Fuchs et al. (2000) uurisid 514 kliinilist isolaati ja leidsid, et kõigi testitud tüvede MIC-d olid alla 2 mg/l või sellega võrdsed, kusjuures ainult mõne E. faecalis'e ja Listeria monocytogenes'i tüve jõudis 4 mg/l. MSSA ja MRSA MIC-id jäid vahemikku E.{0,0,03 ja ..5 mg/2}. faecalis (sealhulgas vankomütsiini-resistentsed tüved) oli 0,25-2 mg/l, -hemolytica ja E. faecalis (sh vankomütsiini-resistentsed tüved) 0,03-0,5 mg/l E-2- ja MSSA-le,0.alis2MRSA-le,0. E. faecalis (sh vankomütsiiniresistentsed tüved) ja 0,016-0,25 mg/l Streptococcus -hemolyticus'e puhul. Väärib märkimist, et daptomütsiini MIC-d olid sarnased metitsilliini- või vankomütsiiniresistentsuse omadega. Nimelt ei olnud daptomütsiini MIC korrelatsioonis metitsilliini või vankomütsiini resistentsuse fenotüüpidega, mis viitab sellele, et selle aktiivsust MRSA ja VRE vastu ei mõjuta olemasolevad resistentsusmehhanismid. Cilli et al. (2006) kinnitasid ka, et kõik testitud tüved olid daptomütsiini suhtes vastuvõtlikud 42 VRE, 30 MRSA ja 36 MRSE tüve in vitro uuringus. 42 VRE, 30 MRSA ja 36 MRSE tüve in vitro uuringu tulemused näitasid, et kõik Daptomütsiini suhtes vastuvõtlikud tüved olid vastuvõtlikud.

1. Mitme ravimiresistentsete bakteriaalsete infektsioonide uurimine{1}
Daptomütsiin on heaks kiidetud tüsistunud naha ja pehmete kudede infektsioonide, Staphylococcus aureuse baktereemia ja parempoolse -nakkusliku endokardiidi raviks. 2010. aasta seisuga on antibiootikumi daptomütsiiniga ravitud ligikaudu 1 miljonit raskete grampositiivsete bakteriaalsete infektsioonidega patsienti üle maailma. Teadusuuringutes kasutatakse seda sageli positiivse kontrollina MRSA ja VRE vastu või uudsete kombineeritud ravimeetodite uurimiseks.

2. Biofilmiga{1}}seotud infektsioonid
Meditsiiniseadmetega{0}}seotud infektsioonide ravi on Enterococcus faecalis'e suure biokile moodustumise võime tõttu eriti problemaatiline. Barber et al. (2021) kasutasid biokile aja{4}}tapmiskõvera meetodit, et hinnata daptomütsiini koosmanustamise aktiivsust VRE-le biokiledes. Nad leidsid, et biokilede MIC (bMIC) oli 2-8 korda kõrgem kui tavaline MIC, mis näitab, et biofilmid vähendasid oluliselt ravimitundlikkust. Kui aga antibiootikumi daptomütsiini kombineeriti tseftriaksooni, ampitsilliini või rifampitsiiniga, vähenes bMIC rohkem kui 2 korda ja see näitas sünergistlikku bakteritsiidset toimet enamiku testitud tüvede suhtes (suurem või võrdne 2 log₁₀ CFU/cm² võrreldes üksikainega). Need andmed annavad olulise viite biokilevastaste strateegiate uurimisel.

3. Ravimiresistentsuse mehhanismide uurimine
Daptomütsiiniresistentsuse uuringud on keskendunud mprF-i ja VraSR-i{0}}kahekomponendilisele regulatsioonisüsteemile. Mehta jt. (2012) leidsid, et mprF punktmutatsioonid (nt L826F) olid otseselt seotud antibiootikumi daptomütsiini resistentsuse fenotüüpidega kliinilistes MRSA tüvedes ja et VraSR-süsteemi aktiveerimine oli ravimiresistentsuse võtmetegur. VraSR-i inaktiveerimine suurendas oluliselt daptomütsiini tundlikkust, samas kui resistentsus taastus pärast tagasitäitmist. Need leiud loovad molekulaarse aluse bakterite kohanemisreaktsiooni mõistmiseks membraani{9}}sihitud antibiootikumidele.

4. Kombineeritud ravimite sõeluuring
Daptomütsiini sünergistlikku toimet -laktaamide, rifampitsiini ja aminoglükosiididega on laialdaselt uuritud. Lisaks on daptomütsiini keemilised sidemed hõbedaste nanoklastritega näidanud viimastel aastatel suurenenud membraani-kahjustamisvõimet. Oluline on märkida, et daptomütsiin ei sobi kopsuinfektsiooniuuringuteks, kuna see on seotud ja inaktiveeritud kopsu pinna{4}}aktiivsete ainetega - esimene teatatud antibiootikumi organspetsiifilise inaktiveerimise juhtum.

Säilitamise ja kasutamise soovitused
Lüofiliseeritud pulbrit soovitatakse hoida temperatuuril -20 kraadi, vältides korduvat külmutamist ja sulatamist. Pärast lahustumist saab selle pikaajaliseks säilitamiseks väljastada -80 kraadi juures. Teadlased peaksid Daptomütsiini aktiivsust eelnevalt kontrollima vastavalt konkreetsele katsesüsteemile (nt kaltsiumioonide kontsentratsioon, söötme koostis), kuna kaltsiumioonide tase mõjutab otseselt selle bakteritsiidset toimet.

• Silverman JA et al. Antimikroobsed ained Chemother. 2003;47(8):2538-2544.
• Fuchs PC jt. J Antimicrob Chemother. 2000;46(3):443-447.
• Cilli F et al. J Chemother. 2006;18(1):27-32.
• Barber KE et al. Antibiootikumid. 2021;10(8):897.
• Mehta S et al. Antimikroobsed ained Chemother. 2012;56(1):92-102.
• Silverman JA et al. J Infect Dis. 2005;191(12):2149-2152.

Daptomütsiin, lipopeptiidantibiootikum, membraani depolarisatsioon, MRSA, grampositiivsed bakterid